急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）及其重症表现急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）目前尚无有效的靶向干预手段，病死率高达40%。肺泡上皮细胞（Alveolar epithelial cells, AECs）死亡引发的肺气血屏障完整性破坏、肺水肿及肺部炎症失控，是驱动ALI/ARDS发生进展的核心病理机制。因此，探寻能有效抑制肺泡上皮细胞死亡的关键分子，对突破ARDS临床治疗瓶颈具有重要意义。

锌是维持机体细胞生理稳态的必需微量元素，细胞内锌离子的动态平衡主要依靠负责锌内流的SLC39A家族与介导锌外排的SLC30A家族转运蛋白共同协同调控。已有研究证实锌稳态紊乱与多种疾病病理进程密切相关，但锌转运蛋白在ALI/ARDS病理过程中的功能作用与分子调控机制尚无报道。

近日，重庆医科大学检验医学院邹镇教授团队在《Nature Communications》杂志发表题为“Epithelial SLC39A1 prevents acute lung injury through zinc-mediated transcriptional activation of autophagy in male mice”的研究论文。该研究首次证实，肺泡II型上皮细胞（type II alveolar epithelial cells, AT2）锌转运蛋白SLC39A1通过锌离子-MiF/TFE-自噬信号轴，拮抗肺泡上皮细胞损伤性死亡，在急性肺损伤中发挥关键保护作用；同时提出，靶向干预SLC39A1或外源补充锌离子，有望成为修复肺上皮屏障、干预ARDS进展的新型干预策略。

研究团队首先在小鼠ALI动物模型和ARDS临床患者肺组织中发现，AT2细胞中的SLC39A1特异性表达上调，提示其可能参与肺损伤的病理过程。通过条件性敲除和过表达模型，研究者证实AT2细胞特异性敲除Slc39a1，或螯合胞内锌离子，会显著加重小鼠肺损伤、炎症浸润及上皮细胞凋亡；反之，过表达SLC39A1或补充锌剂，可有效缓解ALI表型。同时实验证实，锌补充无法挽救Slc39a1敲除小鼠的肺损伤，明确了SLC39A1介导锌发挥保护作用的关键分子。进一步机制研究发现，SLC39A1可通过介导锌离子内流，直接激活MiT/TFE家族转录因子（TFEB、TFE3、MITF），进而转录激活自噬通路，促进受损线粒体清除，抑制AT2细胞的凋亡与焦亡过程。后续动物基因干预实验证实，自噬关键基因Lc3b或Tfe3敲除，会导致小鼠肺损伤加重，且锌补充无法逆转这一表型；更重要的是，在Slc39a1敲除小鼠中敲低Lc3b，并未进一步加剧肺损伤，证实SLC39A1处于自噬通路的上游，通过锌-TFE3-自噬信号轴发挥保护作用。

综上，本研究通过系列体内外实验，首次明确肺泡上皮细胞SLC39A1是机体抵御ALI/ARDS损伤的关键保护性分子，创新性揭示了SLC39A1-锌信号介导自噬活化的全新调控机制。该成果不仅补充完善了ARDS病理生理调控网络，为解析肺损伤发病机制提供了全新研究视角，更为临床ARDS患者的锌补充治疗及靶向SLC39A1的干预策略奠定了理论基础。

重庆医科大学检验医学院邹镇研究员、公共卫生学院陈承志教授、附属第一医院呼吸与危重症医学科郭述良教授为该论文共同通讯作者；重庆医科大学检验医学院张军副研究员、已毕业硕士研究生张琨，以及重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科李一诗教授为本论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72403-x

审核：邹镇、李小松、陈婷梅