2021年9月20日，检验医学院柳满然教授团队在国际知名学术期刊Journal of Extracellular Vesicles（IF 25.841）发表了题为“Hypoxia-stimulated ATM Activation Regulates Autophagy-associated Exosomes Release from Cancer-Associated Fibroblasts to Promote Cancer Cell Invasion”的论文，揭示低氧条件下癌相关基质成纤维细胞（CAFs）通过调控自噬与外泌泡形成，协调外泌体释放,促进癌细胞侵袭转移的新机制。
肿瘤是由癌细胞、微环境基质细胞、浸润到微环境的免疫类细胞、肿瘤血管、细胞外基质以及各种分泌成分和代谢产物等共同构成的复杂体系。近十余年来，归国学者柳满然教授带领团队在乳腺肿瘤微环境CAFs生物特性、CAFs对癌细胞侵袭转移、药物耐受等方面进行了较广泛、深入的研究，取得了受业界瞩目的成绩。课题组既往研究揭示了乳腺肿瘤CAFs独特的基因表达谱与非编码RNA的特征，CAFs活化与活性维持，CAFs通过GPER-PI3K-CYP19A1引起的乳腺组织雌激素异常，CAFs对微环境ECM重塑，VEGF非依赖的肿瘤血管形成，CAFs与癌细胞间的代谢共栖等新型互作模式，较系统地阐明了CAFs对癌细胞转移复发、多种药物（如他莫昔芬、赫赛汀、表柔比星等）耐受中发挥着关键作用。先后在国际权威期刊发表了近20篇SCI论文（代表性期刊：Breast Cancer Research, 2015; Cell Death Differentiation, 2016;Oncogene, 2017; Theranostics, 2017, 2021; Cancer Letters, 2019a, 2019b.）。
在新发表的这项研究中，研究者发现来源于未经放化疗及药物处理的乳腺肿瘤组织原代CAFs中存在异常活化的ATM，有别于经典的ATM，其主要分布于细胞浆中，我们称之为氧化型ATM（Oxidized ATM）。研究者们多手段多角度揭示了氧化型ATM、 细胞自噬与外泌体释放、肿瘤转移的内在联系；发现体内低氧环境下，CAFs中的氧化型ATM通过磷酸化BNIP3募集P300和FOXO3，转录调控与autophagosomes（APs）和exosomes囊泡形成相关的Atg5和Atg16L的表达，从而促进APs和分泌胞的形成；另一方面，氧化型ATM磷酸化溶酶体膜上与氢离子（H+）交换相关的ATP6V1G1，导致溶酶体对H+的吸取功能障碍，降低溶酶体对APs内吞或结合能力，从而使得APs和multi-vesicular bodies （MVBs）发生融合并促进外泌体的释放。此外，自噬相关的GPR64被包裹到外泌体内，并随之释放到肿瘤微环境中。乳腺癌细胞摄入富含GPR64的外泌体，激活非经典NF-κB 信号通路，上调MMP9 和 IL-8等与肿瘤侵袭转移密切的相关蛋白表达，使得癌细胞获得增强的侵袭转移能力。总之，该研究为肿瘤微环境CAFs促肿瘤进展提供了新的见解，揭示了氧化型ATM在调节自噬和外泌体释放方面的新功能。
检验医学院研究生席磊、彭美茜、刘水清、刘永灿、万雪颖为论文共同第一作者，柳满然教授为通讯作者。在长达7年的马拉松式接力赛中，研究工作得到了海外学者崔晓江教授和滕勇教授的大力协助。该研究得到了科技部国家重点计划项目、国家自然科学基金、重庆市高校创新研究群体项目等7项基金的有力资助，还得到校研究生院杰出研究生基金的支持，谨以致谢。
撰稿：彭美茜
审核：李洁、翁亚光
